“新药开发是一项昂贵且高失败率的业务，这在业界已经是共识。但建立由企业与社会共同协作，风险共担，引进动态的项目筛选制度，进行流程的并行改选和建立以知识管理为核心的信息系统，以降低研发费用、缩短研发周期、降低项目淘汰率、提高研发效率为目标，可以有效优化生物制药企业的研发流程。”澳门赌场广州生物医药与健康研究院博士张健存向《医药经济报》记者表示，通过对先导药物的结构性优化筛选策略，新药研发就等于“站在了别人的肩膀上”，可以有效提高新药研发效率和时间，可谓创新药物研发的一条捷径。

优化策略探觅创新药研捷径

近年来，创新力已经成为医药企业推动可持续增长的普遍共识，但如何突破新药研发日渐低效高费的困局已成为业界普遍关心的焦点。张健存表示，他的工作团队正在通过药物辅助基团设计或开发不可逆抑制剂等两种策略，来进行抗肿瘤的新药开发工作，而这项工作的关键，就是对先导药物的结构进行优化开发，等于是“站在别人肩膀上”。

据悉，目前全球新药研发每年投入已高达上万亿美元，其中2002～2009年全球药物研发投入金额的年复合增长率达到8.9%。来自Evaluate Pharma的预测认为，2010~2016年，这一投入的年复合增长率将下降为2.5%。这表明全球新药研发的效率正在不断下降。

一方面是研发的难度在不断加大，另一方面，新药研发的高投入与低产出也是业界必须直面的最大困境。

“中国的物价什么都比美国贵，只有药比美国便宜，尤其仿制药。”张健存博士认为，这虽然是业界比较调侃的说法，但也表明中国医药市场发展的巨大空间，而对国际新药开发趋势快速跟进已经势在必行。

“药物的结构专利具有很好的排他性，是一个非常核心的专利。”张健存建议中国药企应该首先考虑怎样通过先导化合物发现具有结构专利的药物分子。

记者发现，近年来，以优化结构突破旧有产品生命周期的表皮生长因子受体（EGFR）对突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经普遍获得医疗专家的共识，这也使得EGFR抑制剂在国内市场中的使用广泛。有数据预测，吉非替尼和厄洛替尼的中国市场的年增长率将高达28%以上，中国非小细胞肺癌表皮生长因子受体抑制剂年总销售额亦将从4600万美元增加至1.81亿美元。

目前，上述药物使用靶向药物的治疗方法（targeted therapy）亦日渐为医疗业界所重视。诺华制药生产的用于治疗慢性粒细胞白血病和肠胃间质瘤的格列卫、以EGFR为靶点的用于治疗非小细胞肺癌的阿斯利康生产的易瑞沙、罗氏的特罗凯等小分子药物的代表性产品均已进入临床应用。美国千年制药公司以EGFR为靶点的结肠癌和非小细胞肺癌治疗药物爱必妥等也是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。

“靶向药物通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长，相较常规化疗药物来看，更适合肿瘤患者使用，其化疗放疗的副作用远低于后者。”张健存认为，小分子药物通常是信号传导抑制剂，能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而作为高效的肿瘤治疗药物，靶向药物应该引起本土制药企业高度重视。

靶向研发令做新药不再犯难

张健存认为，未来靶向药物肯定会成为国际研发界的一个重要方向。据悉，我国现在已经有多种靶向药物进入临床应用，如易瑞沙对于亚洲人群的受益性在最近一两年已开始着手针对性临床试验。

张健存向记者介绍，易瑞沙在美国上市的早期使用过程中，曾发现其有效率并不高，甚至因此而被美国FDA叫停。通过对临床资料优化整理，却发现该药物更宜于日本人，因此易瑞沙显现出了对亚洲人种治疗的价值。而在随后的进一步研究结果表明，只有当患者的EGFR（表皮生长因子受体）基因发生突变，并且K-RAS基因没有发生突变的时候，易瑞沙才会收到很好的效果，否则疗效不明显。因此，FDA现在已经强制要求在选择使用易瑞沙之前必须先进行EGFR和K-RAS基因的突变检测，以确定安全、合理、有效用药的保障。

事实上，靶向药物已经被谓为是目前最先进的抗癌药物。其与常规化疗药物最大区别在于直接作用于肿瘤机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。

“通过模式筛选与药物靶向发现，基因组和蛋白质组研究，生物等效性和药物设计，新型给药系统等思路，运用生物学、物理学和计算机等手段，具有针对性地对药物结构进行优化的策略，给全球新药研发困局带来了新希望。”张健存指出，所谓“站在了别人的肩膀上”，目前主要是通过对已经上市的先导药物的药效基团和辅助基团进行结构优化的策略，致力发现先导药物更为安全有效的适应范围，不仅有效提高了研发效率和时间，也能使一个老产品得以获得新的产品生命周期。